“Vết thương là một chấn thương, thường liên quan đến sự phân tách mô hoặc vỡ lớp vỏ hoặc màng nhầy, do lực bên ngoài hoặc do tác nhân cơ học nào đó chứ không phải do bệnh tật”. Khi đọc định nghĩa này, người đọc có thể bị ấn tượng bởi thực tế là vết thương thường bao hàm cả khái niệm lành thương và kết quả điều trị thành công. Tuy nhiên, một vết thương nên được coi là nhiều thứ, nhưng không phải là một bệnh.

Mục tiêu của chương này là trình bày tổng quan về quá trình lành thương, đào sâu kiến thức về các kiểu lành thương khác nhau của mô miệng, từ góc độ lâm sàng và chủ yếu là sinh học, điều chắc chắn làm cho chúng trở nên đặc biệt và độc đáo khi so sánh với hầu hết các mô khác của cơ thể con người. Hơn nữa, sự hiểu biết sâu sắc về các cơ chế nội tại làm cơ sở cho việc sửa chữa mô mềm ở miệng dường như ngày càng trở thành một công cụ hữu ích để mở ra các kịch bản mới trong nghiên cứu lâm sàng nhằm cải thiện quá trình lành thương ở các mô khác, hướng tới việc lành thương không để lại sẹo.

Tổng quan về quá trình lành thương

Sửa chữa vết thương đại diện cho một chuỗi các sự kiện được kiểm soát liên quan đến một mạng lưới phức tạp gồm các loại tế bào và đường dẫn truyền tín hiệu phân tử. Ai cũng biết rằng quá trình lành thương diễn ra theo bốn giai đoạn khác nhau nhưng có phần chồng chéo lên nhau: cầm máu, viêm, tăng sinh và tái tạo.

Các giai đoạn lành thương

Cầm máu

Các cơ chế sửa chữa mô ban đầu được kích hoạt do tổn thương lớp nội mô mạch máu để lộ chất nền ngoại bào (ECM). Vì vậy, các con đường đông máu bên trong và bên ngoài được kích hoạt. Các mạch máu tại chỗ co lại và tiểu cầu tiết ra các protein kết dính để tạo thành nút, sau đó nút này được củng cố bằng quá trình kết tập fibrin, tạo thành cục máu đông tại vị trí tổn thương, cung cấp một lớp đệm tạm thời cho vết thương, tránh nhiễm trùng do vi khuẩn. Cục máu đông fibrin có hai chức năng quan trọng trong các giai đoạn tiếp theo của quá trình sửa chữa: (i) nó là khung tạm thời để tế bào di chuyển vào vết thương; và (ii) nó là nguồn dự trữ các yếu tố tăng trưởng.

Viêm

Giai đoạn viêm (đạt đến đỉnh điểm sau 24–48 giờ sau vết thương và kéo dài trong vài ngày) trùng lắp đáng kể với quá trình cầm máu. Giai đoạn này nhằm mục đích loại bỏ các mảnh vụn khỏi vị trí bị thương và ngăn ngừa nhiễm trùng. Sự kết dính và thoái hóa tiểu cầu ban đầu kích hoạt một loạt các cytokine gây viêm thu hút các tế bào miễn dịch và các tế bào khác đến vị trí vết thương. Bạch cầu trung tính, bạch cầu đơn nhân, đại thực bào, tế bào mast và tế bào T xâm nhập vào vết thương và thúc đẩy phản ứng miễn dịch chống lại những tác nhân gây bệnh tiềm ẩn.

Cả tế bào miễn dịch di cư và tế bào thường trú đều sản xuất và đáp ứng với các cytokine. Cytokine đã được phân loại là pro- hoặc anti-inflammatory, hoặc pro- hoặc anti-fibrotic. Các cytokine gây viêm làm tăng tính thấm của mạch máu, dẫn đến rò rỉ dịch thấm từ các mao mạch, được quan sát lâm sàng như các biểu hiện cổ điển của viêm (đỏ, nóng và sưng).

4 giờ sau khi bị thương, việc loại bỏ các mảnh vụn bắt đầu với các tế bào tại chỗ (tế bào sừng, nguyên bào sợi, tế bào Langerhans và đại thực bào thường trú) thông qua quá trình thực bào. Bạch cầu trung tính (bạch cầu đa nhân trung tính hoặc PMN), các tế bào viêm đầu tiên xuất hiện, đóng một vai trò quan trọng trong việc chống lại sự xâm nhập của vi khuẩn thông qua quá trình thoái hóa và thực bào. PMN tiết ra metallicoproteinase matrix (MMP), giúp phá vỡ các thành phần ECM để làm sạch vết thương của mô bị tổn thương và tạo điều kiện cho tế bào di chuyển vào vị trí vết thương. Hơn nữa, chúng phóng thích các cytokine kết tập bạch cầu đơn nhân và tế bào nội mô, đồng thời kích thích sự tăng sinh của nguyên bào sợi và tế bào sừng để bắt đầu tái tạo biểu mô.

PMNs được loại bỏ bằng quá trình chết theo chương trình và thực bào khi vết thương sạch mầm bệnh. Trong các vết thương mãn tính, các tế bào này có thể tồn tại, gây tổn thương mô do sản xuất MMP liên tục. Khi đến nơi, bạch cầu đơn nhân trưởng thành thành đại thực bào, góp phần thực bào các mảnh vụn và thay thế quần thể PMN. Quá trình này mất khoảng 2–4 ngày sau khi bị thương và đại thực bào là tế bào chiếm ưu thế. Ban đầu, phenotype M1 chiếm ưu thế (giảm căng các cytokine tiền viêm và các yếu tố tăng trưởng), và trong giai đoạn sau, phenotype M2 tăng lên (với chức năng chống viêm và tiền xơ hóa).

Đại thực bào là nguồn cung cấp các cytokine quan trọng như interleukin 1 và 6, yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi (FGF), yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGF), yếu tố tăng trưởng biến đổi-β (TGF-β) và yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ tiểu cầu (PDGF). Tín hiệu của các cytokine này kích thích sự di chuyển của tế bào sừng, nguyên bào sợi và tế bào tiền thân nội mô để bắt đầu quá trình tăng sinh.

Tăng sinh

Mục đích của giai đoạn tăng sinh là làm giảm diện tích bị tổn thương bằng cách co lại và xơ hóa, thiết lập màng biểu mô khả thi để kích hoạt tế bào sừng. Điều này có thể thực hiện được thông qua ba sự kiện liên kết chặt chẽ với nhau: tái cấu trúc mạch, tái tạo biểu mô và hình thành mô hạt. Các sự kiện liên quan đến giai đoạn này bắt đầu trong vòng 48h/4 ngày đầu tiên (trước khi hoàn thành việc giải quyết tình trạng viêm) và tiếp tục trong khoảng 2 tuần.

• Tái cấu trúc mạch: Sự đình trệ lưu lượng máu ở vùng bị thương dẫn đến tình trạng thiếu oxy và kích hoạt phản ứng tái cấu trúc mạch. Các tế bào trên vết thương bị thiếu oxy kích thích sự tăng sinh và di cư của tế bào nội mô bằng cách tiết ra các yếu tố tiền tạo mạch, như yếu tố gây thiếu oxy 1 (HIF-1) và VEGF, chịu trách nhiệm hình thành các mạch máu cần thiết cho quá trình tạo mô hạt.
• Tái biểu mô hóa: Tái tạo biểu mô, bắt đầu trong vòng vài giờ sau chấn thương, có tầm quan trọng thiết yếu để khôi phục chức năng màng của các mô và ngăn ngừa nhiễm trùng, và được thực hiện chủ yếu bởi các tế bào sừng.
• Hình thành mô hạt: ECM tạm thời được hình thành bởi nút tiểu cầu được thay thế bằng chất nền mới và có nhiều mạch máu (mô hạt). Tính mạch máu cao của mô mới hình thành này làm tăng việc kết tập thêm các tế bào miễn dịch và oxy hóa cần thiết cho liên kết chéo collagen và sự trưởng thành của vết thương. Mạng lưới fibronectin dày đặc tại vị trí vết thương rất cần thiết cho sự hình thành ma trận collagen I/III trưởng thành. Trong giai đoạn đầu của quá trình lành thương, collagen III là loại collagen chính được sản xuất, tiếp theo là sự tiết ra collagen I để tăng sức mạnh và độ đàn hồi của mô. Hơn nữa, các đại thực bào cung cấp một nguồn liên tục của nhiều cytokine và các yếu tố tăng trưởng để kết tập và kích hoạt các nguyên bào sợi. Các nguyên bào sợi cũng bị thu hút vào vết thương bởi các yếu tố bao gồm TGF-β và PDGF từ các tế bào viêm và tiểu cầu. Quá trình chuyển đổi của nguyên bào sợi sang kiểu hình myofibroblast được kích hoạt cho phép quá trình co vết thương bằng cách mở rộng nhiều chân giả, gắn vào mạng ECM và sau đó được co lại để thúc đẩy sự khít sát của mép vết thương.

Tái cấu trúc

Giai đoạn trưởng thành hoặc tu sửa bắt đầu vào khoảng tuần thứ 3 và có thể kéo dài đến 12 tháng, dẫn đến mô sẹo có thể dần dần biến mất. Các phân tử ECM được tổ chức lại và liên kết chéo bởi các nguyên bào sợi vết thương, do đó dần dần củng cố mạng lưới sợi theo thời gian.

Các đại thực bào (kiểu M2) tiết ra các yếu tố tăng trưởng, MMP và các chất ức chế mô của metallicoproteinase (TIMP) để kích thích tái tạo ECM qua trung gian myofibroblast. Lượng collagen dư thừa bị thoái hóa và mô có nhiều tế bào mất đi hầu hết các tế bào của nó khi các tế bào viêm còn lại và nhiều nguyên bào sợi và tế bào nội mô trải qua quá trình chết theo chương trình, để lại một số lượng nhỏ nguyên bào sợi và mạch máu. Sự co rút vết thương đạt đến đỉnh điểm vào khoảng tuần thứ ba và xảy ra ở mức độ lớn hơn nhiều trong quá trình lành thương thứ phát so với quá trình lành thương ban đầu (xem phần tiếp theo). Trong giai đoạn này, sự cân bằng MMP/TIMP và sự khác biệt của nguyên bào sợi cơ đóng vai trò thiết yếu trong phản ứng sửa chữa vết thương cuối cùng.

Yếu tố nào ảnh hưởng đến lành thương?

Các yếu tố tại chỗ chính có thể ảnh hưởng đến quá trình lành thương là phù mô, thiếu oxy, nhiễm trùng, thiếu dinh dưỡng và mất nước. Nhiễm trùng sau phẫu thuật do vi khuẩn ức chế quá trình lành thương mô bình thường. Màng sinh học vi khuẩn có thể làm giảm oxy và độ pH trong môi trường vết thương và tạo ra một màng vật lý, tránh sự di cư của tế bào. Đây là một mặt thiết yếu, đặc biệt đối với khoang miệng là nơi chứa hàng trăm loài vi khuẩn khác nhau. Các yếu tố chung có liên quan đến bệnh toàn thân, chẳng hạn như bệnh tiểu đường và các tình trạng mãn tính như suy dinh dưỡng hoặc thói quen như hút thuốc có thể là nguyên nhân dẫn đến sự xâm nhập của vi khuẩn, thiếu máu cục bộ, thiếu oxy, phản ứng tế bào bị thay đổi và khiếm khuyết tổng hợp collagen.

Các kiểu lành thương chính

• Lành thương nguyên phát là khi vết thương được đóng lại đúng cách bằng chỉ khâu mà không có khoảng cách giữa các mép mô. Vết thương nhìn chung lành nhanh và không có gì xảy ra (Hình 1.2.1 và 1.2.2).
• Lành thương thứ phát là khi vết thương không thể khâu lại, được để lại một lượng mô bị mất nhất định. Nó thường được thấy trong trường hợp các vị trí cho, chẳng hạn như khẩu cái, khi mô ghép được lấy cho các thủ thuật niêm mạc nướu (Hình 1.2.3).

Lành thương mô mềm miệng

Hầu hết các nhà nghiên cứu thường cho rằng vết thương ở miệng có thể lành nhanh và tốt hơn các vết thương khác như vết thương ngoài da (Hình 1.2.1–1.2.4). Khi so sánh với quá trình lành thương ở da, các vết thương niêm mạc dường như trải qua các giai đoạn giống như đã đề cập ở trên, với mô hình lành thương niêm mạc nhanh hơn đã được chứng minh. Hơn nữa, vết thương niêm mạc cũng thường lành với sự hình thành sẹo tối thiểu và sẹo phì đại hiếm khi được nhìn thấy. Cho đến gần đây, vẫn hợp lý khi cho rằng các sự kiện sinh học phân tử và sinh học tế bào cơ bản của quá trình lành thương sẽ tuân theo các nguyên tắc tương tự như ở răng-nướu, ít nhất là ở các vị trí trên mào xương.

lành thương

lành thương

lành thương

Khác biệt nội tại giữa niêm mạc miệng và da

Da khỏe mạnh và niêm mạc miệng có chung nhiều đặc điểm, nhưng cũng có một số khác biệt về mô học nội tại:

• Biểu bì bị sừng hóa hoàn toàn. Trong khoang miệng, có sự khác biệt giữa biểu mô sừng hóa của khẩu cái cứng và nướu (có chức năng chính là chống lại các lực cơ học khi nhai) so với biểu mô không sừng hóa của niêm mạc miệng có khả năng co giãn và chịu đựng lực nén linh hoạt.
• Biểu mô miệng thường dày hơn so với da. Đặc biệt, nướu trong miệng và khẩu cái có tỷ lệ tăng sinh cao hơn ở lớp nền và nhiều lớp tế bào hơn so với da.
• Niêm mạc miệng có nhiều mạch máu hơn so với da.
• ECM trong niêm mạc miệng chứa nhiều elastin hơn so với da, khẩu cái cứng hoặc nướu.

Từ quan điểm sinh học phân tử, một số nghiên cứu đã chứng minh rõ ràng rằng có sự khác biệt giữa da và niêm mạc miệng chỉ sau 24 giờ sau khi bị thương và giải thích tiềm năng nội tại và đặc biệt của vết thương trong miệng để lành thương mà không cần các công cụ cần thiết như phản ứng viêm điển hình ở vết thương ngoài da (bảng 1.2.1).

Sẹo và không sẹo

Khoang miệng được lót bằng “niêm mạc miệng”, được tạo thành từ ba loại hoặc vùng sau:

• Niêm mạc nhai, bao gồm lớp phủ khẩu cái cứng và nướu, tức là phần niêm mạc miệng bao phủ các xương ổ răng của cả hàm dưới và hàm trên và bao quanh phần cổ răng.
• Lớp niêm mạc chuyên biệt, lót mặt sau của lưỡi.
• Màng nhầy miệng, lót phần còn lại của khoang miệng.

Kết quả khác biệt về sẹo giữa niêm mạc miệng và nướu dính là một phát hiện phổ biến trong thực hành lâm sàng, với lành thương nướu không sẹo (Hình 1.2.4). Larjava và cộng sự đã báo cáo rằng các vết thương trong khẩu cái lành lại với những vết sẹo tối thiểu và tình trạng viêm nhanh chóng được giải quyết, với những thay đổi chính trong biểu hiện gen trong ngày đầu tiên sau khi bị thương.

Vào năm 2017, một nghiên cứu so sánh ở người, phân tích các sinh thiết thu được 24 giờ sau khi bị thương, đã chỉ ra rằng, niêm mạc miệng được đặc trưng bởi kết quả xơ hóa một phần trong quá trình sửa chữa, việc kích hoạt quá trình tự thực có sự gia tăng của alpha-smooth muscle actin (αSMA) và sản lượng collagen Ia1.

Ngược lại, quá trình lành thương không kích thích quá trình tự thực ở nướu dính mặt ngoài, và sau đó không thấy sự gia tăng biệt hóa nguyên bào sợi cơ và lắng đọng collagen, do đó chứng minh kết quả không sẹo. Xu hướng tương tự cũng được quan sát thấy đối với mô khẩu cái, cho thấy phản ứng lành thương trên lâm sàng nhanh hơn.

Chấm điểm lành thương sớm: 1 phương pháp để đánh giá khả năng lành thương nguyên phát

Một số phương pháp đánh giá định tính và bán định lượng đã được đề xuất trong 30 năm qua để đánh giá quá trình lành thương sớm của mô mềm nha chu. Năm 2018, Marini và cộng sự đã đề xuất Điểm lành thương sớm (Early Healing Score - EHS), bao gồm ba thông số:

1. Dấu hiệu lâm sàng của tái biểu mô hoá (CSR)
2. Dấu hiệu lâm sàng của cầm máu (CSH)
3. Dấu hiệu viêm lâm sàng (CSI).

Để đánh giá CSR, các điểm 0, 3 hoặc 6 được sử dụng, trong khi 0, 1 hoặc 2 điểm được sử dụng cho cả CSH và CSI (Bảng 1.2.2 và Hình 1.2.5).

Nguồn: Tolstunov, L. (2023). Essential techniques of alveolar bone augmentation in implant dentistry: A Surgical Manual. Wiley-Blackwell.